La rivincita della spazzatura

C’era una volta  la  parte più bistrattata del nostro corpo. Ora è lei che fa da padrone, o quasi.

(Non è quello pensate. Si parla di DNA. Ma la cosa è ugualmente importante).

Immaginiamo di sorvolare i nostri cromosomi con una microscopica navicella. Dall’alto vedremmo degli immensi deserti dove sparute oasi di geni sono separate da lunghissime sequenze di DNA apparentemente inutile. E’  il cosiddetto DNA “spazzatura”, un nome che i ricercatori gli avevano appioppato solo perchè non capivano a cosa servisse  ( gli scienziati, quando  non riescono a spiegarsi qualcosa a volte si arrabbiano). Il  DNA “spazzatura”  è da sempre l’elefante nella stanza dei genetisti:  rappresenta oltre il 90% del nostro genoma ma fino a poco tempo fa si è fatto finta che non esistesse, liquidandolo come “junk”. Eppure  si intuiva che, geni o meno,  tutto quel DNA a qualcosa doveva pur servire.

Oggi le cose sono più chiare possiamo dire: “spazzatura un corno!”. Prove scientifiche sempre più schiaccianti mostrano che questa parte del DNA  è il motore principale che determina l’organizzazione e la complessità del genoma. E ora il successo del progetto ENCODE ha portato alla ribalta del pubblico l’importanza di questo DNA un tempo così bistrattato.

Dalla mappa al mappamondo

(Estratto dal libro Il DNA incontra Facebook di Sergio Pistoi, Marsilio Editori, 2012  isbn: 978-88-317-1241-5). Scarica l’indice e il  primo capitolo in pdf)

Se vi capita  di  visitare Palazzo Vecchio a  Firenze, vi consiglio di salire gli ampi scaloni fino al salone dei Cinquecento. Dopo aver superato il quartiere di Leone x e altre tre bellissime stanze, fermatevi e ammirate quello che forse è il primo atlante nel senso moderno del termine. Nella sala delle Carte geografiche di Palazzo Vecchio il granduca Cosimo I de’ Medici mise insieme la più grande raccolta di carte geografiche del xvi secolo: cinquantatré mappe, disegnate curiosamente sulle ante di grandi armadi,  che  sintetizzavano  il vertice  delle  conoscenze geografiche dell’epoca,  dal Niger al  Giape  (Giappone), dalle isole Britanniche alla Nuova Spagna (Messico). Per capire l’importanza  di quella sala, però,  non possiamo fermarci alle mappe sulle pareti, ma dobbiamo  contemplare l’enorme mappamondo  che Cosimo volle piazzare strategicamente nel bel mezzo della stanza. È quel globo a trasformare l’atlante in uno strumento moderno: grazie a esso quelle cartine diventano un insieme tridimensionale e interconnesso che vale molto più della loro somma.

Cinque  secoli dopo  è toccato  ai genetisti  subire  un cambiamento di prospettiva simile a quello dei geografi di Cosimo I. Da quando  è  possibile studiare  la mappa del  DNA nella sua  interezza  si è scoperto,  infatti,  che esiste una  dimensione  superiore  del genoma, una  rete che collega fra loro tutti i geni e i cromosomi. È come se i ricercatori avessero trovato un filo che collega ogni gene al resto del patrimonio genetico, come un computer connesso a internet. Questi studi hanno svelato una parte del nostro genoma che finora era rimasta nascosta come la faccia oscura della luna e serviranno fra non molto a costruire profili genetici individuali più «tridimensionali» e precisi.

Internet dentro di noi

L’internet  dei  geni  si  chiama  epigenoma e  il  suo studio (l’epigenomica) è uno dei settori più promettenti della biologia. Il termine deriva dall’unione della parola genoma con  il suffisso greco  epi (sopra).  L’epigenoma costituisce infatti un livello superiore di regolazione che va oltre la sequenza di lettere del DNA, il tipo e il numero dei geni: possiamo immaginarlo come un insieme di meccanismi complessi (i meccanismi epigenetici, appunto) in grado di influenzare e coordinare l’attività di migliaia di geni o di interi cromosomi senza avere alcun effetto sulla sequenza di lettere del DNA. Per rendere le cose più chiare possiamo dire che se il genoma è un libro di ricette, i meccanismi epigenetici si comportano  come segnalibri e graffette che segnalano alle cellule quali pagine del libro leggere e quali no, oppure funzionano come note a margine che aiutano  a interpretare  il  messaggio scritto nel DNA.

Cinque  secoli dopo  è toccato  ai genetisti  subire  un cambiamento di prospettiva simile a quello dei geografi di Cosimo I.

Il meccanismo epigenetico più noto e studiato è la cosiddetta metilazione, un processo che consiste nell’aggiunta di un gruppo chimico detto metile alla catena del DNA. Un tratto di DNA che viene metilato non modifica la sua sequenza di lettere, ma la metilazione, come un’etichetta molecolare, segnala alla cellula che quel segmento di cromosoma è spento. Un tratto di DNA metilato, quindi, di solito è inattivo, perché  ignorato  dai macchinari cellulari preposti alla lettura del genoma. Altri segnali epigenetici possono avere segno opposto, indicando  che un  tratto  di DNA  è «acceso», e insieme alla metilazione  forniscono  alla cellula  indicazioni  di regia, influenzando l’attività di decine o migliaia di geni contemporaneamente e  addirittura  di interi cromosomi come se fossero comparse in un colossal.

Un aspetto interessante dell’epigenoma è che a esso – oggi lo sappiamo – spetta il compito di definire e mantenere l’identità delle cellule, stabilendo un programma genetico che passa insieme al DNA da una cellula madre alla figlia, proprio  come una ricetta si trasferisce da una generazione all’altra completa di annotazioni. Grazie ai segnali epigenetici le nuove cellule «sanno» già di essere parte  di un determinato  tessuto o muscolo, avviandosi verso la loro funzione.

Gattine anti- spazzatura

L’esempio più simpatico di epigenetica al lavoro è il mantello colorato di Whyska, la  gattina del vicino che ogni tanto  passa sul mio  terrazzo. Whyska è una gatta calico, per capirci di quelle a chiazze di tre colori diversi. Come sanno bene gli amanti dei felini, il mantello calico esiste solo nelle femmine, ma pochi sono a conoscenza della ragione, che va ricercata proprio in sofisticati meccanismi epigenetici.  Le  femmine di gatto (come quelle di tutti i mammiferi) possiedono, infatti, due cromosomi X di cui uno solo è attivo, mentre l’altro è tenuto spento da  complessi  fenomeni  epigenetici.  Dato  che  in  ogni cellula uno dei due cromosomi X viene spento a caso, si creano zone del pelo dove è attivo, alternativamente, uno solo  dei due X.

Il fenomeno passa inosservato in  molti mammiferi, ma nelle gatte diventa chiaramente visibile, perché  in questi felini il  cromosoma X contiene i geni che determinano il colore del pelo: le chiazze di colore diverso  corrispondono  quindi  a zone dove sono  attivi uno o l’altro dei due cromosomi X.

Meno simpatiche  dei gatti, ma decisamente  interessanti, sono le prove sempre più schiaccianti che mostrano l’importanza dei meccanismi epigenetici nello sviluppo e nel funzionamento dell’organismo e nell’origine di molte malattie. L’OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man, la bibbia  delle malattie genetiche umane)  riporta  oltre duecento  patologie nelle quali i meccanismi epigenetici hanno  un ruolo  dimostrato  o fortemente  sospetto.  Tra esse troviamo alcune rare malattie ereditarie, ma anche patologie comuni come il cancro, dove una regolazione epigenetica  difettosa  può  far  perdere  l’identità  a  una cellula, scatenando  il processo  tumorale.  L’epigenetica spiega anche un fenomeno curioso chiamato imprinting, dove un gene si esprime in modo diverso a seconda che provenga dalla madre  o dal padre.  Un esempio di imprinting è la sindrome di Angelman, una malattia genetica rara che si manifesta solo se il cromosoma difettoso viene dalla madre. Lo stesso difetto, ma sul cromosoma paterno,  causa invece una malattia diversa, la sindrome di Prader Willi.

Un altro campo dove l’epigenomica  ha dato  un impulso  straordinario  è lo studio  delle cellule staminali. Oggi è noto che la capacità rigenerativa di queste cellule dipende  in buona  parte  dalla possibilità di resettare  il proprio  programma  genetico  per  assumere  un’identità diversa e questo avviene cancellando i segnali epigenetici presenti nel DNA.  Agendo sui questi segnali, un gruppo di ricercatori giapponesi guidati da Shinya Yamanaka è riuscito nel 2007 a riprogrammare  cellule umane adulte trasformandole  in  cellule staminali  pluripotenti   simili a quelle embrionali  (Induced  Pluripotent  Stem Cells), una scoperta che ha aperto nuovi orizzonti alla medicina rigenerativa.

L’avvento  degli  studi  sull’epigenetica  ha  portato  a guardare con occhi nuovi il cosiddetto «DNA spazzatura», e cioè il DNA  non codificante del genoma che, abbiamo visto, rappresenta  la stragrande  maggioranza del nostro patrimonio ereditario. Il ruolo  del  DNA  non  codificante  è ancora  in gran parte misterioso, ma è ormai chiaro che da esso partano innumerevoli segnali epigenetici che influenzano il funzionamento  dell’intero  genoma. Uno di questi, l’interferenza a RNA  (iRNA), è valso il premio Nobel per la medicina (2006) agli scienziati che lo hanno scoperto: gli americani Andrew Fire e Craig Mello. L’iRNA consiste nel fatto che il DNA non codificante produce delle corte molecole di RNA,  ciascuna delle quali interferisce in modo specifico e mirato con l’azione di uno o più geni. L’insieme di tutti questi RNA  forma una rete incredibilmente complessa e raffinata per la regolazione del DNA, un mondo nuovo che le ricerche stanno gradualmente svelando.

Alla  luce degli studi più recenti, insomma, possiamo dire che proprio  quella parte del genoma un tempo liquidata come «spazzatura» rappresenta la vera eminenza grigia del nostro patrimonio ereditario.

Pagelle tridimensionali

[…] Considerata  l’importanza  dell’epigenetica,  è  prevedibile  che i profili genomici del futuro  non  potranno fare a meno di prenderla  in  considerazione. Le pagelle genomiche di domani non saranno soltanto basate sulla sequenza  completa  del DNA,  ma somiglieranno sempre più a mappamondi tridimensionali, nel senso che terranno conto  della complessità del genoma,  delle relazioni fra geni diversi e dello stato epigenetico del DNA. Vedere «dall’alto» il genoma, proprio come un mappamondo,  ci farà individuare collegamenti utili e insospettabili fra diverse parti del nostro DNA, molto più di quanto riusciamo oggi a fare con una lista lineare di geni e varianti.

Affiancando  i  profili  epigenetici  alla  sequenza  del DNA sarà più facile decodificare l’identità e il programma genetico delle nostre  cellule: questo potrà  aiutarci, per esempio, a distinguere il programma «criminoso» di un tumore in fase incipiente da quello di un tessuto normale. Con il  progredire  degli studi, anche l’epigenetica  verrà assorbita, distillata e utilizzata dalla genomica personalizzata e questo  non  potrà  che migliorare l’affidabilità delle nostre pagelle genomiche.

© Sergio Pistoi e Marsilio Editori 2012

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